Le stress oxydatif est impliqué dans plusieurs maladies du cerveau en raison de la grande sensibilité de celui-ci aux dommages provoqués par les radicaux libres. Les enzymes appelées "NOX", présentes dans différentes cellules du cerveau, sont de sacrées productrices de ces radicaux libres avec des effets aussi bien néfastes que bénéfiques. Le projet européen appelé "Neurinox" a pour objectif de préciser le rôle de ces NOX dans plusieurs maladies du système nerveux.

Illustrations par Alice Danneyrolles

NOX et microglie : les jardiniers du cerveau

Beaucoup de maladies du système nerveux sont associées à la production "d'espèces réactives

oxygénées", aussi appelées radicaux libres. Ces molécules sont essentielles pour structurer notre cerveau au cours de la maturation cérébrale, mais peuvent être très toxiques pour les neurones si elles sont produites en trop grande quantité. Au cours de ces dernières années, les études chez l'homme et dans des modèles animaux ont montré que les enzymes NOX (pour NADPH oxidase) ont comme principale fonction de générer des radicaux libres. Dans le cerveau, ces enzymes sont localisées dans les neurones, les astrocytes et surtout la microglie, ces petites cellules qui surveillent constamment que tout va bien dans notre cerveau et qui se précipitent sur les lieux de tout incident, accumulation de protéines ou de débris cellulaires, pour vite nettoyer tout ça! (1, voir aussi).

Une mutation du gène qui code pour NOX2 (l'enzyme NOX la mieux connue actuellement) est à l'origine d’une maladie du système immunitaire appelée la granulomatose septique. Cette maladie est caractérisée par des infections, car les radicaux libres générés par NOX2 permettent en temps normal de tuer les bactéries qui pénètrent dans notre corps. En plus de ces infections, des troubles cognitifs sont souvent observés chez les patients et des souris chez lesquelles le gène de l'enzyme NOX2 a été supprimé par génie génétique, présentent des difficultés d'apprentissage et de mémorisation (2). NOX2, et peut-être les autres NOX, pourraient ainsi avoir leur mot à dire dans la plasticité du cerveau et les processus impliqués dans la mémoire...

En produisant des radicaux libres, les NOX participent à "l'élagage" de nos neurones au cours de la maturation de notre cerveau. Ce processus qui demande plus de 20 ans dans l'espèce humaine est indispensable pour nos circuits nerveux! Le rôle des NOX dans cet élagage semble se jouer principalement au sein des cellules microgliales : une activation des NOX contenues dans les cellules microgliales permet ainsi, en sécrétant des radicaux libres, d'éliminer les circuits neuronaux inutiles et d'assurer un bon fonctionnement de ceux qui servent. La microglie joue le rôle de jardinier et les NOX sont en quelque sorte leur "sécateur"...

NOX et maladies du cerveau

Malheureusement, les NOX (ou les cellules microgliales !) peuvent faire du zèle dans certaines circonstances et là, les ennuis commencent ! Chez des patients souffrant de la maladie d'Alzheimer ou de Creutzfeldt-Jakob, l'accumulation de certaines protéines telles "la béta amyloïde" (voir aussi) ou le prion forment des agglomérats qui activent les NOX. Il en résulte une production accrue de radicaux libres. NOX2 semble ainsi amplifier l'effet toxique de ces agglomérats protéiques sur les neurones et pourrait contribuer à la perte neuronale observée dans les phases avancées des maladies neurodégénératives. Ceci a été confirmé chez des souris transgéniques, modèles de la maladie d'Alzheimer ou de celle de Creuzfelt-Jakob où le gène de NOX2 a été supprimé: ces animaux ont un niveau de stress oxydatif moins élevé et développent moins rapidement les symptômes qui évoquent une démence.

Un scénario catastrophe associé à une hyperactivation des NOX a également été trouvé dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurodégénérative qui affecte les motoneurones de la moelle épinière et conduit à une faiblesse puis une atrophie des muscles et progressivement à une paralysie complète et la mort. Des niveaux importants de NOX ont été mesurés dans la moelle épinière de patients atteints de cette maladie, ainsi que dans des modèles transgéniques chez la souris. Une activité augmentée de NOX2 dans le sang de patients atteints de SLA est associée à une réduction de leur espérance de vie (3). Toutefois, dans un modèle animal de SLA, la délétion du gène de NOX2 n’a pas d’effet sur leur espérance de vie et plusieurs hypothèses qui pourrait expliquer ce paradoxe sont actuellement à l'étude (4).

Une activité anormale des NOX a été également suggérée dans la maladie de Parkinson, les épilepsies ou à la suite d'un accident vasculaire cérébral. On peut donc penser que des inhibiteurs de NOX pourraient constituer des médicaments intéressants pour traiter les maladies associées à une perte de neurones (5).

Les NOX : de nouvelles cibles thérapeutiques ?

Comme toujours, les choses ne sont pas si simples car moduler l'activité des NOX doit se faire avec prudence et délicatesse. En effet, dans certaines maladies auto immunes qui affectent la myéline (l'isolant qui entoure l'axone des neurones et permet une bonne conduction de l'influx nerveux), et altère progressivement les capacités motrices des patients, c'est plutôt un manque de radicaux libres qui a été observé (6). C'est le cas notamment pour la sclérose en plaque et la polyradiculonévrite chronique où l'activation de NOX2 aurait plutôt un effet bénéfique (7). De plus, des patients atteints de polyradiculonévrite chronique et qui ont été soignés par un traitement avec des immunoglobulines ont une plus grande activité de NOX2 dans le sang (8). De même, des rats qui ont une activité NOX réduite développent plus facilement une maladie autoimmune.

Les NOX présentes dans le cerveau représentent ainsi des cibles thérapeutiques très intéressantes mais qu'il va falloir manier avec délicatesse en fonction de la maladie. Il devient de plus en plus évident que l'activation des NOX est en effet différente selon la pathologie, le type cellulaire et sans doute le stade d'évolution de la maladie. Les molécules qui permettent leur inhibition ou leur activation sont encore peu spécifiques. Le grand jardin qu'est notre cerveau a besoin de jardiniers subtils et d'un outillage plus proche du sécateur japonais que de la tronçonneuse...

Le programme européen Neurinox

La plupart des données mentionnées ci-dessus ont été acquises grâce au support d’un programme de recherche appelé "Neurinox", financé par la communauté européenne, depuis 2012. Ce programme qui rassemble 8 équipes universitaires (Suisse, France, Suède, Italie, Grèce) et 5 sociétés de biotechnologie, a pour but de comprendre le rôle des enzymes NOX dans les maladies neurodégénératives et d’évaluer le potentiel thérapeutique de leur inhibition ou activation. Ce projet a permis de progresser dans la connaissance du rôle des NOX dans des maladies comme la sclérose en plaque, la sclérose latérale amyotrophique et certaines formes d'épilepsie. Il a permis également de développer des inhibiteurs de NOX plus spécifiques. Il se termine à la fin de cette année 2016, mais il est évident qu'il reste encore beaucoup à faire pour mieux comprendre le rôle des NOX dans les maladies du système nerveux et développer des molécules à effet thérapeutique.

>> Pour en savoir plus sur l'épilepsie : lire notre dossier sur l'épilepsie

>> Voir aussi notre dossier "les maladies neurodégénératives"

>> Notes

Illustrations par Alice Danneyrolles

Article écrit avec l'aide de Karl-Heinz Krause, Silvia Sorce et Vincent Jaquet.

1. Sorce S, Nuvolone M, Keller A, Falsig J, Varol A, Schwarz P, Bieri M, Budka H, Aguzzi A. The role of the NADPH oxidase NOX2 in prion pathogenesis. PLoS Pathog. 2014 Dec 11;10(12):e1004531. & Nayernia Z, Jaquet V, Krause KH. New insights on NOX enzymes in the central nervous system. Antioxid Redox Signal. 2014 Jun 10;20(17):2815-37.
2. Kishida KT, Hoeffer CA, Hu D, Pao M, Holland SM, Klann E. Synaptic plasticity deficits and mild memory impairments in mouse models of chronic granulomatous disease. Mol Cell Biol. 2006 Aug;26(15):5908-20.
3. Marrali G, Casale F, Salamone P, Fuda G, Caorsi C, Amoroso A, Brunetti M, Restagno G, Barberis M, Bertuzzo D, Canosa A, Moglia C, Calvo A, Chiò A. NADPH oxidase (NOX2) activity is a modifier of survival in ALS. J Neurol. 2014 Nov;261(11):2178-83.
4. Seredenina T, Nayernia Z, Sorce S, Maghzal GJ, Filippova A, Ling SC, Basset O, Plastre O, Daali Y, Rushing EJ, Giordana MT, Cleveland DW, Aguzzi A, Stocker R, Krause KH, Jaquet V. Evaluation of NADPH oxidases as drug targets in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Free Radic Biol Med. 2016 May 19;97:95-108.
5. Sorce, S., Krause, K.-H., Jaquet, V., 2012. Targeting NOX enzymes in the central nervous system: therapeutic opportunities. Cellular and Molecular Life Sciences 69, 2387–2407.
6. Lam MA, Maghzal GJ, Khademi M, Piehl F, Ratzer R, Romme Christensen J, Sellebjerg FT, Olsson T, Stocker R. Absence of systemic oxidative stress and increased CSF prostaglandin F2α in progressive MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016 Jun 30;3(4).
7. Hultqvist M, Olofsson P, Wallner FK, Holmdahl R. Pharmacological Potential of NOX2 Agonists in Inflammatory Conditions. Antioxid Redox Signal. 2015 Aug 10;23(5):446-59.
8. Marrali G, Salamone P, Casale F, Fuda G, Cugnasco P, Caorsi C, Amoroso A, Calvo A, Lopiano L, Cocito D, Chiò A. NADPH oxidase 2 (NOX2) enzyme activation in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Eur J Neurol. 2016 May;23(5):958-63.