La maladie de Huntington, une maladie rare, héréditaire, qui affecte environ 6 000 personnes en France est causée par la mutation d’une protéine, appelée huntingtine, qui est naturellement produite par notre cerveau. Dans un article qui vient de sortir dans le prestigieux journal "Neuron", Sandrine Humbert et son équipe démontre que la huntingtine joue un rôle clé dans la mise en place des neurones du cortex au cours de la maturation cérébrale.

Quelles sont les différences entre la huntingtine normale et la forme pathologique ?

La huntingtine est une grosse protéine qui possède une répétition (9 à 34) d'un acide aminé qui s'appelle la glutamine. La forme pathologique de la huntingtine contient plus de 35 glutamines. La huntingtine normale fonctionne comme une protéine dite "d’échafaudage", capable d’organiser des complexes protéiques dans la cellule qui interviennent dans des mécanismes cellulaires essentiels comme la division et le transport. Au contraire, la huntingtine pathologique perd et/ou modifie ses fonctions normales et devient toxique pour la cellule. Ceci conduit à de nombreux dysfonctionnements des neurones et de manière ultime à la mort neuronale.

A quel moment du développement cortical la huntingtine joue-t-elle un rôle critique ? Comment avez-vous montré cela ?

Le cortex des mammifères est formé de six couches de neurones dont l’assemblage est régulé de façon très précise au cours du développement. Au début, une seule couche de cellules prolifèrent ; celles-ci passent ensuite à un mode de division dit "neurogénique" qui produit des neurones. Ces neurones subissent plusieurs transformations (transition multipolaire-bipolaire), migrent vers l'extérieur du cortex, guidés par des cellules gliales particulières (glie radiaire), et deviennent des neurones "matures".

Nous avons montré que la huntingtine normale est fortement exprimée dans la région du cortex en développement où les neurones subissent cette transition multipolaire-bipolaire et démarrent leur migration et qu’elle joue un rôle dans ces deux étapes. Si on enlève la huntingtine chez des souris transgéniques, la forme bipolaire des neurones est affectée et les neurones n’atteignent pas tous la couche du cortex à laquelle ils étaient destinés. Ce défaut de migration se maintient à l’âge adulte et est associé à des défauts de morphologie neuronale. La huntingtine normale est donc essentielle à la mise en place du cortex au cours du développement.

Est-ce que cela concerne tous les neurones ou seulement certaines populations ?

Dans cette étude, nous avons travaillé plus particulièrement sur les neurones des couches superficielles du cortex. Il est cependant fort probable que le positionnement et la morphologie d’autres populations neuronales soient également régulés par la huntingtine.

Quel est l’effet de la huntingtine pathologique ?

Lorsque la huntingtine contient la mutation responsable de la maladie de Huntington, nous avons observé un défaut de migration neuronale similaire à celui induit par l’absence de la protéine.

Comment votre étude permet-elle de comprendre les mécanismes d'action de la huntingtine ?

Cette étude nous a permis de décrire au niveau moléculaire comment la huntingtine intervient.

Elle est impliquée dans le recyclage d’une protéine qui s'appelle la N-cadhérine. Cette protéine qui se situe à la surface des neurones en migration leur permet de rester attachés et de progresser le long de la glie radiaire ce qui est indispensable à leur migration. Le recylage de la N-cadhérine à la surface cellulaire se fait grâce à une autre protéine (RAB11) dont l’activité est elle-même régulée par la huntingtine. En absence de huntingtine ou lorsque celle ci est mutée comme dans la maladie de Huntington, l’activité de RAB11 est diminuée. La N-cadhérine est alors réduite à la surface des cellules en migration, les neurones qui migrent sont moins bien "attachés" à la glie radiaire et cela conduit à un défaut de la migration. Les circuits corticaux qui permettent un certain nombre de fonctions cognitives pourraient ainsi être affectés.

Est-ce que vos données permettent d'expliquer les anomalies observées dans la maladie de Huntington ?

Alors que la maladie de Huntington est une maladie neurologique héréditaire qui se manifeste généralement à l’âge adulte, il y a de plus en plus de données qui suggèrent qu’un développement anormal du cerveau pourrait contribuer à certains symptômes. En soulignant que la huntingtine pathologique induit des anomalies du développement cortical chez la souris, nos travaux vont donc dans ce sens. Cependant, il reste à démontrer que ces altérations sont effectivement à la base de certaines manifestations cliniques observées dans la maladie de Huntington. On peut également imaginer que chez l’homme des compensations sont mises en place par le cerveau lors de son développement, ce qui modifierait la façon dont ces défauts développementaux se manifestent à des stades plus tardifs. Ces aspects sont en cours d’étude dans notre équipe.

Peut-on envisager un rôle de la huntingtine dans d'autres maladies du développement du cerveau ?

Au delà de son implication dans la maladie de Huntington, notre étude souligne que la huntingtine est une molécule qui régule le développement cortical avec les conséquences que cela peut avoir pour le positionnement des neurones au sein du cortex mais également pour leur morphologie à l’âge adulte. Plusieurs maladies neurologiques et psychiatriques sont associées à un développement anormal du cerveau et du cortex en particulier. Il est donc tout à fait possible, que dans ces pathologies des voies de signalisation dépendantes de la huntingtine puissent intervenir.

>> Notes

Image de titre : L’acrobate sur tissu aérien représente la transition multipolaire-bipolaire, l’attachement sur la glie radiaire et la migration des neurones.

Barnat M, Le Friec J, Benstaali C, Humbert S (2017) Huntingtin-Mediated Multipolar-Bipolar Transition of Newborn Cortical Neurons Is Critical for Their Postnatal Neuronal Morphology. Neuron 93:99–114.

Pour en savoir plus (sites en anglais) : http://en.hdbuzz.net/

Voir aussi notre dossier sur les maladies neurodégénératives (cliquer ici)