Certains rats et

souris de laboratoire présentent des crises d'épilepsie ce qui permet une

approche très pertinente pour l'étude de cette maladie. Parmi ces animaux, le

rat GAERS s'est imposé depuis 30 ans comme un modèle génétique d'épilepsie-absence,

et sans doute comme l'un des plus prédictifs pour une maladie du cerveau.

L'existence d'animaux malades dans nos laboratoires suggère que cela pourrait

être également le cas dans la nature.

Mes débuts à Strasbourg... et ceux du rat GAERS.

J'étais étudiant, préparant ma première année de thèse dans le laboratoire du professeur Pierre Karli à Strasbourg, quand Christian Marescaux et Gabriel Micheletti sont venus nous voir. Ces deux neurologues du CHU voulaient essayer de comprendre pourquoi certains de leurs patients "résistaient" aux médicaments anti-épileptiques. C'était en 1981 et sous la direction de Marguerite Vergnes, directrice de recherche à l'Inserm, nous étudions alors les comportements d'agression et de défense chez le rats (lien) et parmi nos compétences, nous savions réaliser des enregistrements électroencéphalographiques (EEG) chez ces animaux. Les neurologues tenaient en effet à mesurer les crises d'épilepsie et l'effet des médicaments de façon objective et donc avec un EEG, comme dans leur pratique clinique de tous les jours.

Des animaux furent appareillés pour de tels enregistrements et différentes techniques furent utilisées pour essayer de créer un "foyer" épileptique dans leur cerveau. Mais, outre que ces foyers n'étaient pas toujours reproductibles, un phénomène frappa notre attention. Plusieurs des rats témoins, ceux qui n'avaient reçu aucun traitement, présentaient des décharges épileptiques sur leur EEG. En même temps que ces décharges, ils s'immobilisaient et avaient des secousses de leurs moustaches. Rien de très spectaculaire à vue de nez (ou de museau en l'occurrence), mais nos chers neurologues étaient tout excités. Cela ressemblait beaucoup à ce qu'ils voyaient chez leurs jeunes patients atteints d'épilepsie-absence. Marguerite et moi, plus réservés (nous n'avions jamais vu de tels patients) et en bons chercheurs (1) qui doutent, avons recherché pendant plusieurs mois l'artéfact qui aurait pu expliquer ce phénomène. En vain!

L'épilepsie-absence

L'épilepsie-absence est une forme d'épilepsie assez courante chez les jeunes. Elle se caractérise par des pauses, des "absences" de quelques secondes, pendant lesquelles le patient est déconnecté de son environnement, ne répond plus aux questions qu'on lui pose, a l'air ainsi "dans la lune"(2). Le plus souvent, des clignements des yeux ou des petits mâchonnements sont observés pendant ces pauses. Lorsque les médecins effectuent un EEG, chacune de ces absences est associée à une décharge avec une répétition de "pointe-onde" à raison de 3 par seconde, véritable signature de cette maladie. Ces crises apparaissent le plus souvent entre 5 et 7 ans et dans la majorité des cas, disparaissent à la fin de l'adolescence des patients. Ce n'est pas une forme d'épilepsie très grave en tant que telle, mais cela nécessite un traitement et une prise en charge médicale et souvent psychologique car, comme toute épilepsie, elle n'est pas facile à vivre au quotidien.

Un modèle génétique

En enregistrant par EEG plus d'une centaine de rats de notre élevage de laboratoire, nous nous sommes ainsi rendus compte qu'environ 30% présentaient ces fameuses décharges de pointe-ondes. Autant de mâles que de femelles. Chez les autres, rien, pas d'anomalie de leur EEG, même en faisant des heures d'enregistrement, jour et nuit, et même une fois qu'ils étaient proches de la retraite (vers 2 ans chez le rat de laboratoire). Chez ceux qui faisaient des crises d'absence, l'administration de médicaments antiépileptiques efficaces sur les absences chez l'homme, le valproate ou Dépakine par exemple (voir), supprimait les crises (3). Par contre, les médicaments qui sont inefficaces ou même aggravants chez l'homme, n'avaient pas d'effet ou aggravaient les crises de nos rats.

En accouplant les rats qui faisaient des crises d'un côté et ceux qui n'en faisaient pas de l'autre, nous avons développé deux lignées de Rattus norvegicus: une où 100% des rats souffrent d'Epilepsie-Absence et que nous avons baptisée "Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg" ou GAERS (après beaucoup de discussions francophiles accompagnées d'un certain chauvinisme alsacien!) et l'autre où aucun rat ne fait de crise et que nous avons appelée "Non-Epileptic Controls" ou NEC (sans trop de discussion!). Un cas rare et unique, Strasbourg serait devenu ainsi la capitale de l'épilepsie ou de la pointe-onde comme le suggère sa cathédrale? Non, non! Depuis notre découverte, d'autres collègues ont enregistré des crises d'absence chez leurs rats et c'est une maladie que l'on rencontre souvent dans les élevages de laboratoire avec des pourcentages d'animaux épileptiques qui varient entre 10 et 80 %. Certaines lignées de souris de laboratoire présentent également de telles crises. Pas toutes cependant!

Il y a bien entendu quelques différences entre les crises chez l'homme et celles du rat GAERS: les fameuses "pointes-ondes" sont plus rapides (7-8 par seconde au lieu de 3), le rat ne cligne pas des yeux pendant les crises, mais secoue ses moustaches et, surtout, les crises ne disparaissent pas à la fin de l'adolescence (3-4 semaines chez le rat). Les rats GAERS restent épileptiques toute leur vie, plus courte, certes! C'est un modèle qui s'est ainsi imposé comme étant l'un des plus proches d'une maladie du cerveau, une sorte de modèle "naturel" où la seule intervention de l'homme est d'avoir sélectionné une lignée (4).

Quand Atlas of Science parle du rat GAERS...

Ce que le rat GAERS a apporté à notre connaissance de l'épilepsie

Le GAERS et son cousin hollandais appelé le WAG/Rij (également un Rattus Norvegicus de

laboratoire qui fait des crises d'absence un peu différentes) ont permis de comprendre les mécanismes qui génèrent les crises d'absences. Nous sommes loin d'avoir tout compris mais mon équipe ainsi que d'autres dans le monde (le rats GAERS voyage beaucoup!) avons pu localiser la région du cortex d'où partent les crises et démontrer l'existence de neurones "ictogènes" (qui génèrent les crises) dans les couches profondes de ce cortex (5). Avec différentes techniques et plusieurs collaborateurs, nous essayons de caractériser en quoi les circuits nerveux de cette région corticale sont différents de ceux d'un rat normal et surtout comment ils se transforment progressivement en circuit épileptique au cours du développement cérébral, chose impossible à étudier chez l'homme. Nos collègues australiens ont, de leur côté, trouvé une mutation associée à l'épilepsie chez les GAERS (6). Mais il ne s'agit pas pour autant d'une maladie héréditaire. Plusieurs mutations, affectant plusieurs gènes sont très vraisemblablement impliquées. Encore du travail en perspective!

En attendant, le rat GAERS a essayé, avant tout le monde, tous les médicaments antiépileptiques développé ces 30 dernières années. Y compris ceux dont la carrière a été interrompue pour des raisons de toxicité. Depuis 2005, c'est la société SynapCell, implantée à Grenoble, qui répond à la demande des industriels qui veulent connaitre l'efficacité de leur médicament potentiel sur l'Epilepsie-Absence. Jusqu'à présent, le rat GAERS ne s'est jamais trompé! Aussi bien pour "prédire" un effet anti-crise, un effet aggravant... ou aucun effet sur les crises d'absence!

Des rats d'égouts épileptiques?

Je me demande souvent, si parmi les rats sauvages (rats d'égouts, rats des villes, surmulots mais avant tout aussi "Rattus norvegicus") il n'y en aurait pas certains qui souffrent aussi d'épilepsie-absence. On peut penser que la consanguinité des élevages de laboratoire a augmenté le pourcentage, mais il n'est pas exclu que peut-être 1% des rats sauvages soient épileptiques, un pourcentage qui serait proche de celui d'Homo sapiens sapiens puisqu'en France la population de patients souffrant d'épilepsie est d'environ 600 000. Comment vit un rat avec une épilepsie-absence dans la nature? Est-ce un handicap? Est-il rejeté par ses congénères? Sans doute que non. D'abord parce que, comme chez l'homme, l'épilepsie-absence du rat n'est pas associée à de troubles comportementaux importants. De plus, l'adaptabilité du rat, leur tolérance entre individus dans une colonie, leur empathie même (7), suggèrent qu'il leur est sans doute plus facile de vivre cette maladie que bien des patients humains...

Promis, dans un prochain article, je vous dis tout sur le cerveau des rats sauvages!

>> Pour en savoir plus sur l'épilepsie : lire notre dossier sur l'épilepsie

>> En France, la Fondation pour la Recherche sur l'Epilepsie soutient la recherche depuis plusieurs années. Pour en savoir plus cliquer ici.

>>Notes:

1. Nous ne sommes pas des Neurologues car il n'y a pas que les neurologues qui font de la recherche sur le cerveau (voir aussi).
2. On peut être "dans la lune", sans souffrir d'épilepsie pour autant.
3. Vergnes M, Marescaux C, Micheletti G, Reis J, Depaulis A, Rumbach L, et al. Spontaneous paroxysmal electroclinical patterns in rat: a model of generalized non-convulsive epilepsy. Neurosci Letters. 1982 Nov 15;33(1):97–101.
4. Marescaux C, Vergnes M, Depaulis A. Genetic absence epilepsy in rats from Strasbourg--a review. J Neural Transm. 1992;35:37–69.
5. Depaulis A, David O, Charpier S. The genetic absence epilepsy rat from Strasbourg as a model to decipher the neuronal and network mechanisms of generalized idiopathic epilepsies. J Neurosci Methods. 2016 Jun 10;260:159–74.
6. Powell KL, Cain SM, Ng C, Sirdesai S, David LS, Kyi M, et al. A Cav3.2 T-Type Calcium Channel Point Mutation Has Splice-Variant-Specific Effects on Function and Segregates with Seizure Expression in a Polygenic Rat Model of Absence Epilepsy. J Neurosci. 2009 Jan 14;29(2):371–80.
7. Bartal IBA, Decety J, Mason P. Empathy and Pro-Social Behavior in Rats. Science. 2011 Dec 8;334(6061):1427–30.